С 1915 г. размещался в Доме науки и искусств. В 1924 г. получил статус губернского и переехал в здание бывшей Спасо-Преображенской церкви (1925-1942).

В дни Сталинградской битвы музей был разрушен, коллекции почти полностью погибли. В 1942-1946 гг. в эвакуации в Гмелинском районе Сталинградской области, затем в г. Урюпинске, в 1946-1954 гг. - в г. Камышине. В 1954 г. вернулся в г. Сталинград и находился в здании лесного (гидромелиоративного) техникума до 1986 г. В настоящее время занимает два здания – бывшей земской управы и Волжско-Камского коммерческого банка (оба - памятники истории и архитектуры к. XIX — н. ХХ вв.).

В соответствии с профилем выявляет, комплектует, исследует, хранит и экспонирует памятники истории развития природы и общества на территории края.

Структура музея: отделы - фондов, природы, археологии, истории края (сектор мемориальных экспозиций - музей-квартира М.К. Луконина, музей музыкальных инструментов Е.Н. Пушкина), научной пропаганды, научно-методической работы и реставрационный; филиалы: Калачевский районный краеведческий музей и Иловлинский музей народной архитектуры и быта донских казаков.

Музейное собрание насчитывает более 145 тыс. единиц хранения, среди которых музейные предметы, являющиеся уникальными памятниками природы и истории края. Наиболее интересные коллекции: палеонтологии и палеоботаники, археологии, керамики и стекла, предметов быта к.Х1Х - н.ХХ вв., мемориальные коллекции земляков, материалы о социально-экономическом, общественно-политическом и этно-культурном развитии региона в ХХ веке.

Музей и его филиалы посещают более 135 тыс. человек в год.

Ежегодно проводятся февральские краеведческие чтения (с 1990 г.), материалы их издаются в сборнике "Вопросы краеведения", региональные научно-практические конференции и семинары по актуальным проблемам краеведения и музейного дела, областные фестивали "Музей – хранитель традиций", конференции юных экологов и археологов, работают краеведческие кружки и клубы.

Как научно-методический центр музейной сети области оказывает методическую помощь музеям области по всем направлениям деятельности, осуществляет мероприятия по повышению квалификации музейных работников, способствует распространению передового опыта и музейно-педагогических технологий.

В областном краеведческом музее работает свыше 80 чел., из них более 30 научных сотрудников, 70 % из них работают в музее более 10 лет.