24 ноября 1918 года в Орле, в доме № 10 по улице Садовой, принадлежавшей дальней родственнице и наследнице писателя, состоялось торжественное открытие музея. Директором его был назначен Михаил Вениаминович Португалов. Под его руководством музей в первые годы своей деятельности проводил большую научную и собирательскую работу.

Уже в первые годы существования музея здесь работает Тургеневское общество, объединившее лучших представителей Орловской интеллигенции, которое  оказало  большую  помощь музею в приобретении экспонатов.

Во время Великой Отечественной войны музейные собрания чудом уцелели: самые главные музейные реликвии были эвакуированы тогдашним директором Борисом Александровичем Ермаковым в Пензу, где музей работал вплоть до освобождения Орла.

Вскоре после возвращения в родной город, в феврале 1944 года музей открыл двери для посетителей.

Через два года, в соседнем доме, в бывшем дворянском особняке середины XIX века, была открыта литературная экспозиция.

В 1976 году мемориальная мебель писателя была перевезена в усадьбу, воссозданный дом, Тургенева в Спасском-Лутовинове. В Орле продолжал работать литературный И.С. Тургенева, ставший к тому времени  известным признанным центром Тургеневедения.  

В 1977 году в музее была открыта ныне действующая монографическая экспозиция: "Тургенев. Жизнь для искусства". Тургеневские реликвии, вещи принадлежавшие родным и друзьям писателя, обширная галерея портретов Тургенева и его современников, скульптурные портреты и слепки с работ мастеров древности, предметы материальной культуры позапрошлого века, наконец, бесценные книги мемориальной библиотеки Тургенева - вот основа этой экспозиции, которая призвана воссоздать образ писателя,  влюбленного в красоту, обладавшего уникальной эрудицией, неутомимого собирателя духовных и культурных сил России и Европы, кого современники называли одним из самых прекрасных героев  русской литературы.