Инициатором его  организации выступил председатель общества профессор  естественной истории Демидовского лицея А. С. Петровский. Правопреемником этого музея является современный естественнонаучный отдел ( отдел природы) музея-заповедника, сохраняющий в своем составе и его коллекции. В 1895 г. при Ярославской губернской ученой архивной комиссии появился исторический музей – Древлехранилище. Первым хранителем его коллекций стал  историк-краевед, археолог, архивист, реставратор, искусствовед, литератор И.А. Тихомиров. Оба эти музея были общественными и существовали на пожертвования частных лиц и отчасти на редкие государственные и городские субсидии.

После 1917 года на волне революционных преобразований  в Ярославле возникают новые музеи – художественная галерея, музей древнерусского искусства, музей книги.  В 1924 г. был создан государственный музей, в состав которого и вошли все вышеназванные музеи. В этот же период в его коллекции начали поступать экспроприированные ценности из дворянских усадеб, из закрывающихся новой властью монастырей и церквей Ярославля. Ряд предметов появился из Государственного музейного фонда – из частных коллекций крупнейших собирателей старины – Морозова, Шабельской, Харитоненко, Куракина, Рябушинского.

В 1930 г. музей получил наименование краеведческого. В 1930-е годы коллекции музея пополнились произведениями  иконописного  и декоративно-прикладного искусства из уничтожаемых советской властью храмов.

В 1959 г. постановлением Совета министров РСФСР был образован Ярославо-Ростовский государственный историко-архитектурный и художественный музей-заповедник (после ряда преобразований и отделения Ростовского музея  в 1969 году ярославский музей получил название Ярославский государственный историко-архитектурный и художественный музей-заповедник.). В конце 1950-х годов музеи-заповедники  возникли  в нескольких древних городах:  в Новгороде, Пскове, Владимире, Костроме, Вологде после проведения масштабных работ по реставрации памятников православной архитектуры и монументальной живописи. В состав образованного музея-заповедника в Ярославле вошли ансамбль бывшего Спасо-Преображенского монастыря – архиерейского дома (основан в XIII в.), а также выдающиеся памятники ярославской архитектуры и живописи XVII в. – церкви Ильи Пророка, Иоанна Златоуста, Иоанна Предтечи, Николы Надеина, Рождества Христова, Богоявления. В 1990-е гг. церковь Иоанна Златоуста была передана в ведение Ярославо-Костромской епархии Русской православной старообрядческой церкви. Церкви Ильи Пророка и Богоявления, а так же  Спасо-Преображенский собор в настоящее время  находятся в совместном ведении музея-заповедника и Ярославо-Ростовской епархии Русской православной церкви. Начиная с 1988 г. и по настоящее время из музейного собрания  русской православной церкви было передано около 700 памятников православия, включая антиминсы, иконы, облачения, книги, а также частицу Ризы Иисуса Христа, мощи святых ярославских чудотворцев Федора, Давида и Константина, Василия и Константина, св. Иннокентия, архиепископа Иркутского.

Сегодня кроме вышеупомянутых храмов и ансамбля монастыря, в составе музея-заповедника находятся: мемориальный Дом-музей Л.В. Собинова, Музей боевой славы, Музей "Космос" (на родине  первой женщины-космонавта В.В. Терешковой в поселке Никульское  Тутаевского района). На территории Спасского монастыря расположены все основные экспозиции музея-заповедника:  естественно-историческая, историческая, Сокровища Ярославля, а также  уникальная в России, посвященная выдающемуся памятнику древнерусской литературы, экспозиция  "Слово о полку Игореве – выдающийся памятник древнерусской культуры".

Высокий художественный уровень коллекций музея, собираемых на протяжении столетия,  дополненный памятниками современного искусства позволил внести изменения в статус музея. С 2002 года он стал именоваться как Ярославский государственный историко-архитектурный и художественный музей-заповедник.

В составе музейного собрания находится более 300 000 памятников, отражающих все основные аспекты историко-культурного и природного наследия Ярославской земли. Особую ценность имеют коллекции, предметы из которых входили когда-то в состав монастырских и храмовых ризниц и библиотек, составляли убранство ярославских храмов. Коллекция редкой книги включает  в себя рукописные и печатные книги периода XII-XX вв. По своей исторической, научной и культурной значимости  она не имеет аналогов в русской провинции. Особое место занимает коллекция рукописных книг на пергамене, включающая 15 рукописей, среди которых два лицевых евангелия и три, относящиеся к домонгольскому периоду, иконописи XVI-XIX вв, лицевого и орнаментального шитья, художественных тканей XV-XIX вв. предметов декоративно-прикладного искусства  XVI-XVIII вв. Большую ценность представляет обширное собрание предметов народной культуры,  провинциальный живописный портрет. В составе фондов музея хранятся многотысячные нумизматическая и естественно-научная коллекции, документальный и фотофонд. Среди археологических памятников  присутствуют самые древние артефакты земли Ярославской, и последние материалы раскопок  города Ярославля.