Задорнов получил специальность инженера-механика в Московском авиационном институте. Работал там же инженером, а после – ведущим инженером.
В 1982 году впервые выступил на Центральном телевидении, он исполнил монолог "Письмо студента домой". С конца 80-х годов он стал регулярно читать свои фельетоны на телевидении. С 1990-х он стал автором и ведущим знаменитых передач, таких как "Аншлаг", "Смехопанорама", "Сатирический прогноз".
В 1991 году Задорнов выступил с предновогодним обращением к стране. Борис Ельцин также выступил, однако уже после Задорнова.
Михаил Задорнов автор книг "Конец света", "Не понимаю!", "Возвращение" и других.
Юморист также вел активную жизнь в социальных сетях, вел блог в ЖЖ и на сайте газеты "Московский комсомолец".
В 2016 году у Задорнова обнаружили опухоль головного мозга. Ему провели биопсию головного мозга. А 10 ноября 2017 года он скончался и был похоронен в Юрмале.
